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Aprile 17, 2020

COVID-19: Un nuovo tassello

Ogni giorno medici, ricercatori e tutto il mondo scientifico ci aggiornano sull’evoluzione della pandemia dovuta al SARS-COV2 e come quest’ultima stia mettendo a dura prova le strutture ed il personale sanitario, non solo italiano, ma di tutto il mondo. Numerosi studi retrospettivi sono in corso per tentare di dare risposte sul come poter prevenire e trattare al meglio la popolazione infetta (e non solo). La corsa contro il tempo sembra infinita e nuovi elementi emergono dagli esami autoptici effettuati su chi purtroppo non è riuscito a sconfiggere il virus.

Dalle ultime analisi è emerso, infatti, che non sarebbe tanto l’insufficienza respiratoria causata dalla polmonite interstiziale a determinare la morte dei pazienti, ma la concomitante insorgenza di fenomeni pro-coagulativi fino all’insorgenza della coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Cos’è la CID

La coagulazione intravascolare disseminata deriva da un’anomala, eccessiva generazione di trombina e fibrina nel sangue circolante. Durante il processo si verificano aumento dell’aggregazione piastrinica e consumo dei fattori della coagulazione. Una coagulazione intravascolare disseminata che evolve lentamente (in settimane o mesi) causa principalmente manifestazioni trombotiche ed emboliche a livello venoso; una coagulazione intravascolare disseminata che evolve rapidamente (in ore o giorni) causa principalmente sanguinamento.

Il coinvolgimento del sistema emostatico nella pneumopatia della COVID-19 non è una completa sorpresa poiché è noto che la CID è una delle conseguenze della sepsi. Tuttavia, siccome questo particolare virus è più propenso allo sviluppo della CID bisogna monitorare attentamente l’evoluzione della patologia. La fisiopatologia della CID è complessa e multifattoriale, svolgono un ruolo sia le componenti cellulari e plasmatiche del sistema emostatico, sia le componenti del sistema immunitario che risponde all’infezione. L’attivazione dell’endotelio vascolare, piastrine e leucociti conduce alla anormale attivazione della trombina sia a livello sistemico che a livello locale, ovvero, nel contesto del parenchima polmonare dei pazienti con polmonite; tutto ciò provoca il deposito di fibrina con conseguente danno tissutale e microangiopatie. Gli effetti della disregolata generazione della trombina sono ulteriormente esacerbati da una inibizione della fibrinolisi e dal danneggiamento del fisiologico meccanismo anticoagulante. Tutto ciò comporta la formazione di trombi nei vari distretti corporei.

Studi effettuati in Cina

In un brief report elaborato al Tongij Hospital, Wuhan, Hubei, China hanno reclutato 183 pazienti con una età media di 54.1 anni. Il 41% di questi aveva già malattie croniche, comprese patologie cardiovascolari e cerebrovascolari; patologie del sistema respiratorio, tumori, patologie croniche di fegato e rene, ed altre ancora. Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia antivirale e di supporto dopo la diagnosi di COVID-19. I test per la coagulazione sono stati fatti all’ammissione e durante il ricovero, essi comprendono:

  • Tempo di protrombina (PT)
  • Tempo di attivazione parziale della tromboplastina (aPTT)
  • Attività protrombina (AT)
  • Prodotto di degradazione della fibrina (FDP)
  • D dimero
  • Fibrinogeno

I parametri coagulativi al ricovero sono stati confrontati tra sopravvissuti e deceduti. I cambiamenti degli stessi sono stati tracciati dal giorno 1 al giorno 14 dopo la dimissione, ogni tre giorni. Seguendo le linee guida della International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) per la diagnosi di CID:

  • Il 71,4 % dei non sopravvissuti aveva un punteggio maggiore di 5 (su un massimo di 8) sulla scala CID con un tempo mediano dal ricovero di 4 giorni.
  • Solo lo 0,6% dei sopravvissuti rispettava i criteri DIC durante l’ospedalizzazione

Il confronto tra i deceduti e i sopravvissuti ha rilevato un valore significativamente alto di D dimero e FDP ed un allungamento del PT nei primi e valori estremamente bassi di fibrinogeno ed AT rispetto ai sopravvissuti. Questo già fa capire come i parametri emocoagulativi abbiano un impatto sulla prognosi dei pazienti.

Quali terapie?

Ciò che si può fare è somministrare anticoagulanti ai pazienti per evitare o sventare gli eventi trombotici, ed è ciò che hanno fatto in Cina, ma con criterio.

All’interno dell’ospedale di Tongij hanno confrontato la mortalità a 28 giorni tra i pazienti a cui è stata somministrata eparina e coloro che non l’hanno ricevuta, inoltre, i pazienti sono stati stratificati a seconda del rischio di sviluppare coagulopatie con lo score SIC (Sepsi – Induced Coagulopathy).

Sono stati reclutati 449 pazienti di cui 99 hanno ricevuto eparina a basso peso molecolare (LMWH) per sette giorni o più. Il D dimero, il tempo di protrombina e l’età sono stati fortemente correlati con la mortalità, mentre la conta piastrinica non sembra avere una forte correlazione con quest’ultima. I risultati:

  • Nei pazienti con SIC score < 4 non c’è una differenza di mortalità a 28 giorni tra coloro che utilizzano eparina e coloro che non la utilizzano.
  • Nei pazienti con SIC score ≥ 4 l’uso di eparina si associa ad una minore mortalità tra i pazienti che la utilizzano e colore che non la utilizzano. (40% nei primi 64,2% nei secondi).

Se i pazienti sono stratificati secondo il valore del D dimero la mortalità in coloro che utilizzano eparina si mantiene stabile, mentre nei pazienti che non la utilizzano, la mortalità sale al crescere dei livelli di D dimero. Quando il D dimero ha un valore > di 3.0 ng/ml, la mortalità si riduce del 20% nei pazienti che utilizzano eparina.

Una terapia è stata tentata anche con l’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) solitamente utilizzato negli ictus NON emorragici. Il suo utilizzo in tre casi ha dimostrato un iniziale miglioramento del valore di P/F, ma questo è transitorio e viene perso nel tempo dopo la fine dell’infusione del tPA. Altri studi sono necessari per il suo utilizzo in terapia.

E in Italia?

l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha già approvato uno studio specifico, in 14 centri che coinvolgerà 300 pazienti, proposto da Filippo Drago, docente di Farmacologia e direttore dell’Unità di Farmacologia clinica al Policlinico di Catania e da Pierluigi Viale, direttore dell’unità operativa Malattie infettive dell’Ospedale Sant’Orsola-Malpighi di Bologna, per valutare gli effetti della somministrazione di dosi medio-alte del farmaco non tanto per prevenire eventi trombo-embolici, ma per curare quelli già in atto e che spesso portano alla morte dei pazienti.

Un primo gruppo di 200 pazienti con dose di profilassi pari a 4.000 U.I. e un secondo di 100 partecipanti con dosi terapeutiche intermedie di 6.000, 8.000 o 10.000 U.I., in base alla massa corporea. Il protocollo della sperimentazione è stato presentato all’Aifa da un gruppo di lavoro composto anche da Benilde Cosmi, Maddalena Giannella, Maria Carla Re, Filippo Drago, Andrea Stella e Li Li.

Su una nota dell’Aifa si può leggere, infatti, che le EBPM si collocano:

  • Nella fase iniziale della malattia quando è presente una polmonite e si determina una ipomobilità del paziente con allettamento. In questa fase l’EBPM dovrà essere utilizzata a dose profilattica allo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso.
  • Nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dematerializzazione. In tale caso le EBPM dovranno essere utilizzate a dosi terapeutiche.

Nonostante le giuste riserve sui protocolli terapeutici, la speranza di avere una terapia mirata già nelle prime fasi della malattia cresce ogni giorno di più. Per aiutare tutti coloro che sono in prima linea nella lotta contro il SARS-COV2 restiamo in casa.

Andrea Genovese

Fonti bibliografiche:

  • https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/04/14/news/coronavirus_aifa_da_l_ok_a_studio_su_eparina-253965692/?refresh_ce
  • Disseminated intravascular coagulation in patients with 2019-nCoV pneumonia, David Lillicrap Department of Pathology and Molecular Medicine, Queen’s University, Kingston, ON, Canada Correspondence: David Lillicrap, Department of Pathology and Molecular Medicine, Queen’s University, Kingston, ON, Canada. Email: david.lillicrap@queensu.ca This is a commentary on Tang et al. [in this issue]: https://doi.org/10.1111/jth.14768
  • Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:844–847. https://doi.org/10.1111/jth.14768
  • Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy Ning Tang1, Huan Bai1, Xing Chen1, Jiale Gong1, Dengju Li2, Ziyong Sun1* doi:10.1111/JTH.14817
  • Tissue Plasminogen Activator (tPA) Treatment for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Case Series doi:10.1111/JTH.14828
  • https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/Eparine_Basso_Peso_Molecolare_11.04.2020.pdf/e30686fb-3f5e-32c9-7c5c-951cc40872f7
Coronavirus, Ematologia
About Andrea Genovese
Ciao! Mi chiamo Andrea e sono uno studente di medicina dell'Università degli Studi di Salerno. L'area dell'emergenza urgenza mi ha affascinato fin da subito e vorrei condividere questa mia passione con voi !
One Comment
  1. Articolo molto completo e interessante!

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